Auf der Insel Rügen erreichte ihn die Schreckensnachricht. Jan Frisch (Name geändert) hatte seine Blutdrucksenker mit dem Wirkstoff Valsartan im Reisegepäck, als er am 8. August 2018 einen Medienbericht las: Das Mittel war mit dem wahrscheinlich krebserregenden Nitrosamin NDMA verunreinigt. „Ich war mit verseuchten Tabletten im Urlaub“, erinnert sich Frisch. „Keiner informiert einen.“ Er hatte das Gefühl, jeden Tag ein Krebsrisiko zu schlucken.

Am Tag drauf gründete er auf Facebook die „Infogruppe Valsartan-Skandal“, um sich mit anderen Patienten auszutauschen – schnell waren es einige hundert. Doch dies ist nur ein Bruchteil aller Betroffenen: Nach einer Schätzung der Bundesregierung erhielten allein im Jahr 2017 circa 900.000 Patienten in Deutschland die verunreinigten Blutdrucksenker. Entstanden sind die Verunreinigungen des Mittels bereits 2012 – durch eine Änderung des Herstellungswegs des Wirkstoffes durch die chinesische Firma Zhejiang Huahai Pharmaceutical. Von dort hatten Pharmafirmen wie Stada, 1 A Pharma, Hexal oder Ratiopharm das Mittel eingekauft. Weder sie noch die Aufsichtsbehörden bemerkten offenbar, dass nun ein unheilvoller Stoff in den Tabletten steckt: Erst als eine spanische Pharmafirma der Wirkstoff erneut untersuchen ließ, wurde laut Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) die Verunreinigung entdeckt.

Dabei hatte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA schon zuvor bei Inspektionen erhebliche Probleme bei der chinesischen Firma festgestellt: So bemerkte ein Inspekteur im Mai 2017, dass die Firma bei ihren chemischen Analysen von hergestellten Wirkstoffen teils Verunreinigungen nicht ausreichend untersucht und dokumentiert hat. Zhejiang Huahai erklärte stattdessen Auffälligkeiten in Messergebnissen als „Geister-Ausschlag“. Eine Untersuchung des Vorfalls sei nicht durchgeführt worden, kritisiert der Inspekteur.

Dennoch entschied sich die FDA damals, die Firma lediglich zu bitten, die Probleme doch abzustellen. Sie durfte weiter produzieren. Es sei „kaum zu glauben“, wie in China gearbeitet wurde, sagt die Pharmazieprofessorin Ulrike Holzgrabe von der Uni Würzburg – sie hat sich nach Bekanntwerden des Skandals genau mit seinen Ursachen beschäftigt.

Aus dem Inspektionsbericht der Hamburger Gesundheitsbehörde von 2013 (Screenshot)

Nach Dokumenten, die MedWatch und dem „Stern“ vorliegen, gingen jedoch nicht nur die Amerikaner großzügig mit der chinesischen Firma um: Auch die Hamburger Behörde für Gesundheit und Verbraucherschutz (BGV) inspizierte den Hersteller in China mehrmals und stellte 2011 und 2016 Zertifikate aus, nach denen die Herstellung und Analytik von Valsartan vorschriftsgemäß erfolgt. Hierbei hätte die Verunreinigung gar nicht auffallen können, argumentiert die Behörde: Für die Nitrosamin-Belastung sei die Änderung im Syntheseweg entscheidend gewesen, erklärte ein Sprecher auf Nachfrage, die damals vorgeschriebenen Analysemethoden hätten die Verunreinigung nicht entdecken können. Die Inspektionsberichte wollte seine Behörde zunächst nicht herausgeben: Diese hätten mit Blick auf die Kontaminationen „keine Aussagekraft“. Ein öffentliches Interesse an einer Veröffentlichung sei „nicht ableitbar“, erklärte er.

Erst nach einem Widerspruch durch MedWatch gab die BGV vier interne Berichte heraus, die jedoch teils stark geschwärzt worden waren – die Behörde verwies auf personenbezogene Daten und Geschäftsgeheimnisse. In den Berichten finden sich dennoch viele Mängel, die die deutschen Inspektoren in China feststellten. 2011 etwa kritisierten sie, dass die Dokumentation von durchgeführten Untersuchungen für die Inspektoren „nicht vollständig nachvollziehbar“ sei. Warum die eigene Firmenvorgabe für einen bestimmten Wartungsrhythmus teils nicht eingehalten wurde, „ließ sich nicht durch belastbare Daten belegen“, erklärten die Inspektoren. In einem Teil der Anlage sei nicht sichergestellt, dass es nicht zu einer Durchmischung verschiedener Chargen kommen kann. Und bei der Arzneimittelproduktion sei die Qualität teils „nicht mit europäischen Maßstäben vergleichbar“ – geschwärzt ist, worauf sich diese Aussage genau bezieht. Insgesamt führt der Bericht vier schwerwiegende und 28 weitere Fehler und Mängel auf.

Aus dem Inspektionsbericht von 2013 (Screenshot)

Bei einer weiteren Besichtigung kritisierten Inspektoren 2013 – also nachdem die verhängnisvollen Umstellung des Produktionsprozesses erfolgt war – etwa, dass sehr viele Fässer mit Abfall auf dem Betriebsgelände lagerten. „Hier sollte das Management unverzüglich steuernd eingreifen, um das Anwachsen von Abfall zu verhindern“, schreiben sie. „Zwischen diesem Chemieabfall lagerten gebrauchte und neue Geräte.“ Ein Lagerraum „befand sich in einem unkontrollierten Zustand“, Schubladen in einem inspizierten Büro waren leer bis auf eine Schulungsübersicht – und diese war nicht autorisiert.

„Es war immer noch nicht durchgängig sichergestellt, dass es bei der entsprechenden Produktionsmenge nicht zu einer Chargendurchmischung kommen kann“, hieß es unter Bezug auf die frühere Inspektion. Korrosion hatte offensichtlich einen Tank in einem Lager durchlöchert. „Den Inspektoren war nicht klar, warum die Fässer im Rahmen der Wareneingangskontrolle nicht beanstandet worden waren und wie der Inhalt ohne Gefährdung von Personal und Umwelt in die Reaktoren überführt werden kann.“

Aus dem Inspektionsbericht von 2013 (Screenshot)Obwohl die Firma es zuvor anders dargestellt hatte, sei die bauliche Situation bei mehreren Zwischenlagern „wenig verändert“ gewesen. In ihrem Bericht zur Inspektion von 2016 schwärzte die BGV Absätze mit den Überschriften „Abweichungen“ und „Produktion“ komplett – sagt aber, es ginge bei den geschwärzten Abschnitten nicht um die Valsartan-Kontaminationen. Bei der Auflistung der Fehler und Mängel nahm die Behörde bei allen Punkten Schwärzungen vor, sieben Kritikpunkte machte die Behörde komplett unkenntlich.

Die Behörde betonte, dass die Zertifikate „erst nach dokumentierter Abstellung der gefundenen Mängel“ ausgestellt wurden. Doch warum vertraute sie der chinesischen Pharmafirma aus der Ferne weiter, obwohl diese Probleme zuvor – anders als dokumentiert – teils nicht vollständig abgestellt hatte? Derartige Verstöße würden „bei der Gesamtbewertung der Firma berücksichtigt“, erklärte die BGV. Sie zog die 2011 und 2016 erstellten Zertifikate erst zurück, als die Verunreinigung im vergangenen Jahr bekannt geworden war.

Aus dem Inspektionsbericht von 2016 (Screenshot)

MedWatch stellte auch bei der Europäischen Arzneimittelbehörde EMA einen Antrag auf Einsicht in weitere Inspektionsunterlagen, doch verweigert diese es bislang, die Dokumente zur Verfügung zu stellen. Dies würde „den Zweck der Inspektionen unterminieren“, erklärte die Behörde. Doch sollte der Zweck von Inspektionen nicht sein, die Produktionsbedingungen zu kontrollieren und der Öffentlichkeit Informationen zu Problemen zu geben? MedWatch hat Widerspruch eingelegt.

Wenn die Zustände nicht absolut katastrophal sind und Todesfälle in Betracht gezogen werden müssen, „dann wird es erstmal laufengelassen“ und auf schriftliche Zusicherungen vertraut, kritisiert der Nürnberger Pharmazeut Fritz Sörgel das Verhalten der Behörden, der zusammen mit Holzgrabe den Skandal genau verfolgt hat. Auch wenn ein Inspekteur selbst für einen Produktionsstopp plädieren würde, ginge sein Bericht zum Abteilungsleiter, von dort durch die Hierarchie, bis es eine Frage der Politik wird. „Und die wiegelt ab“, sagt Sörgel. Seiner Ansicht nach sollten die Befunde der Inspektionen immer veröffentlicht werden. „Diese Berichte müssen sehr ernst genommen werden und unabhängige Fachleute sollten es sich anschauen“, sagt er.

„Wenn bei der Firma so ein Chaos herrscht, ist zu befürchten, dass die Produktion genauso chaotisch ist“, erklärt der Apotheker und Arzt Wolfgang Becker-Brüser, Herausgeber der unabhängigen Fachzeitschrift „arznei-telegramm“. Auf der Basis der nun vorliegenden Berichte bestünde der Verdacht, dass der chinesischen Firma die nötigen Standards nicht einhalte. „Mir ist unverständlich, wie man angesichts der vielen Auffälligkeiten folgern kann, dass die Firma gut organisiert ist“, sagt Becker-Brüser. Er bezeichnet die Schwärzungen der BGV als „indiskutabel“.

Überforderte Behörden, verzweifelte Patienten

Doch auch eine andere wichtige Behörde ließ Patienten im Stich: Das in Straßburg ansässige Europäische Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln (EDQM) hatte den Herstellungsprozess für Valsartan geprüft und offenbar nicht erkannt, dass durch die Änderungen aus dem Jahr 2012 die gefährlichen Nebenprodukte entstanden. „Intern sind sie nicht kompetent genug für diese Fragen“, sagt Sörgel – sonst hätte die Behörde die Probleme bemerken müssen. Auch Holzgrabe bezeichnet die Entstehung der Verunreinigungen als „sehr offensichtlich“. „Wenn man die Chemie auf dem Papier sieht, ist völlig klar, dass die Nitrosamine entstehen“, sagt sie. In Bezug auf die chinesische Firma sei alles möglich, sagt Holzgrabe – von „sie haben es gewusst und verschwiegen“ bis „sie waren so dumm und wussten es nicht“.

Nachdem die Verunreinigungen im Juni 2018 den Arzneimittelbehörden bekannt wurden, ließen sie Anfang Juli viele Valsartan-Produkte zurückrufen. Anderthalb Wochen später meldet das BfArM, die Rückrufe seien „weitgehend abgeschlossen“. Doch weit gefehlt: Schnell kam heraus, dass nicht nur Valsartan, sondern auch mehrere chemisch verwandte Mittel wie Irbesartan oder Losartan von Verunreinigungen betroffen waren. Bis März 2019 kam es zu weiteren Rückrufen. In den Blutdrucksenkern wurden teils weitere Stoffe gefunden, darunter das ebenfalls wahrscheinlich krebserregenden Nitrosamin NDEA. Auch in Produkten anderer Wirkstoffhersteller wurden teils geringe, aber unerwünschte Verunreinigungen gefunden, wie in einigen Chargen des Diabetesmittel Pioglitazon, das in Indien hergestellt wurde, oder beim Magensäureblocker Ranitidin.

„Die 1A Pharma GmbH stellt selbst keine Medikamente her“

Unklar ist bis heute, wie wahrscheinlich es für betroffene Patienten ist, durch die Valsartan-Verunreinigungen an Krebs zu erkranken. Schätzungen der Arzneimittelbehörden gehen allein in Bezug auf die Verunreinigung mit NDMA von einem zusätzlichen Fall unter 8000 Patienten aus, die über vier Jahre die höchste Valsartan-Dosis genommen haben. Als die Grünen-Gesundheitspolitikerin Kordula Schulz-Asche im vergangenen Jahr die Finanzierung einer Studie forderte, lehnte die Bundestagsmehrheit dies ab. „Das wäre das Mindeste, was die Pharmaindustrie und die Politiker den Patienten schuldig wären“, sagt Bluthochdruckpatient Frisch.

Rechtlich gegen die Unternehmen vorzugehen, ist sehr schwer. Die Staatsanwaltschaften München I und Wiesbaden stellten Ermittlungsverfahren ein, jene in Frankfurt und Nürnberg prüfen noch. Begründung für die Einstellungen: Die in Deutschland ansässigen Firmen hätten den behördlichen Zertifikaten sowie den Prüfvorschriften vertrauen können, die im Europäischen Arzneibuch vorgeschrieben sind und mit denen die Verunreinigungen nicht erkannt werden konnten. „Die 1A Pharma GmbH stellt selbst keine Medikamente her“, schreibt etwa die Münchener Staatsanwaltschaft in ihrem Einstellungsbescheid, der MedWatch vorliegt: Die Wirkstoffe kommen aus China, verarbeitet werden sie bei einer weiteren Firma in Indien, in Slowenien werden die Tabletten von einem weiteren Unternehmen verpackt. Der Firma sei kein Verschulden nachzuweisen. Die Regierung von Oberbayern prüft lediglich noch, ob die Unternehmen ihre Rückrufpflichten ausreichend nachgekommen sind. Zivilrechtlich haben Patienten kaum Möglichkeiten, Schadensersatz zu verlangen, sofern bei ihnen noch kein Tumor aufgetreten ist.

Mit dem kürzlich in Kraft getretenen Gesetz für mehr Sicherheit in der Arzneimittelversorgung hat die Bundesregierung auf die Valsartan-Verunreinigungen wie auch andere Arzneimittelskandale reagiert: Das BfArM muss von den eigentlich zuständigen Landesbehörden über anstehende Inspektionen informiert werden, auch kann es in eigenen Fällen selbst Rückrufe anordnen. Auch erlaubt das Gesetz es Krankenkassen, bei Rückrufen mangelhafter Mittel den Kaufpreis zurückzuverlangen. Als „ganz wichtige Botschaft für die Versicherten“ bezeichnete Bundesgesundheitsminister Jens Spahn es, dass Versicherte bei einem Austausch nicht erneut die Zuzahlung zahlen müssen. Fraglich ist jedoch, ob dies bei gesundheitsgefährlichen Verunreinigungen die Hauptsorge ist.

Der Bundesärztekammer ging die Reform nicht weit genug: Das Gesetz werde „die Probleme von Nichtüberwachung oder mangelhafter Überwachung in Ländern oder Gemeinden nicht lösen“, erklärte sie zum Gesetzesentwurf Spahns.

Experten fordern moderne Analysen

Pharmazeuten fürchten außerdem, dass viele weitere Fälle noch unentdeckt sind. „Ich denke, dass es auch noch bei anderen Arzneimitteln Probleme geben wird“, sagt Holzgrabe. Sie kritisiert, dass den Firmen oft nur veraltete Analysetechnik vorgeschrieben ist. „Das europäische Arzneibuch verwendet zu wenig moderne Methoden“, sagt sie. Wie auch ihr Kollege Sörgel fordert Holzgrabe, dass die Kontrollen generell deutlich angezogen und Detektionsverfahren eingesetzt werden, die auch bislang unentdeckte Verunreinigungen aufspüren können. „Die Firmen wehren sich mit Händen und Füßen dagegen“, kritisiert sie.

Ein großer Fehler sei, dass die Arzneimittelproduktion ins Ausland – insbesondere nach Indien und China – verlegt wurde. „95 Prozent der Firmen machen einen guten Job da“, sagt Holzgrabe zwar. „Aber weil es so weit weg ist, können wir dort nicht ausreichend kontrollieren.“ Es gebe zu wenig Inspektionen. „Und was nützt ein Audit, wenn er vier Wochen vorher angekündigt wird.“ Auch werde immer wieder getrickst: Eine chinesische Firma habe einem großen Generikahersteller etwa Anlagen vorgeführt, in denen nie das Mittel produziert worden sei, das die Firma angeboten habe.

Holzgrabe und Sörgel untersuchen daher selbst Arzneimittel wie Valsartan. „Wir werden das jetzt auf eigene Faust machen“, sagt der Nürnberger Pharmazeut. Sörgel denkt, dass Lösungsmittel ein Einfallstor für Verunreinigungen sind, welche in Herstellungsprozessen eingesetzt werden: Sie werden teils mehrfach wiederverwendet, ohne dass sich durch Aufreinigungen alle Substanzen entfernen ließen. „Das Lösungsmittel ist gewissermaßen zu Tode recycelt“, sagt er. Es sei die „Urangst“ von gewissenhaften und verantwortlichen Pharmakologen, ein Arzneimittel in Umlauf zu bringen, das einen giftigen Stoff enthält – der sich den verwendeten Nachweismethoden entzieht. Die Verunreinigungen würden ein furchterregendes Bild über die Zustände bei der Herstellung von hochwirksamen Arzneimitteln abgeben. „Da ist, denke ich, auf Teufel kommt raus gespart worden.“

„Ich bin von einer Ohnmacht in die andere gefallen“

Als Reaktion auf die Verunreinigungen prüft die EMA wie auch das EDQM weiterhin Maßnahmen, um ähnliche Fälle zu verhindern. „Die Ergebnisse werden später in diesem Jahr kommuniziert“, erklärt das EDQM. Laut EMA geht es dabei auch um Lehren für andere Arzneimittel, die chemisch synthetisiert werden. „Wir werden die Ergebnisse veröffentlichen“, verspricht ein Sprecher. Für Nitrosamin-Verunreinigungen hat die Behörde für eine Übergangszeit Grenzwerte bestimmt, die eine Gesundheitsgefahr ausschließen sollen – auch wenn klar ist, dass die Stoffe eigentlich nichts in Arzneimitteln zu suchen haben. Patienten haben einen legitimen Anspruch auf Arzneimittel, die frei von krebserregenden Stoffen sind, betont Becker-Brüser. „Zumal dies produktionstechnisch möglich ist.“

Moderne Analysegeräte an den Produktionsstätten sollten derartige Skandale verhindern, sagt Sörgel. Offen sei aber, wie dies in einem Polizeistaat wie China gelingen könne – mehrmals sind Skandale dort vertuscht worden. „Die europäischen Behörden müssten in den Ländern vor Ort eigene Labore unter Leitung eines Europäers und mit europäischen Angestellten haben, die die Stoffe vor Ort kontrollieren“, sagt der Pharmazeut. Letztendlich sei aber der Anbieter hier in Deutschland der Verantwortliche, betont Becker-Brüser. „Selbst der Apotheker nebenan, der beispielsweise Kamillenblüten einkauft, muss trotzdem prüfen und dies dokumentieren.“ Anstatt aufwendige Methoden zum Aufspüren von Verunreinigungen zu entwickeln, sieht das EDQM es laut einer Sprecherin als besser an, bei der Arzneimittelentwicklung und durch fortwährende Kontrollen im Lebenszyklus eines Mittels eine hohe Qualität sicherzustellen.

Betroffene wie Frisch fühlen sich derweil allein gelassen. „Ich bin von einer Ohnmacht in die andere gefallen“, sagt er. Die Facebook-Gruppe sei hilfreich gewesen, um den Schock zu verarbeiten. Frisch hat die verunreinigten Mittel über Jahre genommen – seitdem er von der Verunreinigung wusste für noch rund zwei weitere Wochen, um seinen Blutdruck stabil zu halten. Er denkt darüber nach, rechtliche Schritte zu gehen – um für den Fall vorbereitet zu sein, dass er einen Tumor bekommt.


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