Seit rund drei Wochen sind Bluthochdruck-Patienten in Aufruhr wegen Verunreinigungen vieler Präparate des Mittels Valsartan, die bei einer chinesischen Firma hergestellt wurden. Die Firma erklärt, die Menge in den Tabletten des potentiell krebsauslösenden NDMA sei „extrem gering“ – doch Analysen des Zentrallaboratoriums Deutscher Apotheker haben nun in Tabletten Dosen an NDMA gefunden, die erheblich über jenen liegen, die über die Nahrung aufgenommen werden: Geräucherter Schinken enthält pro Kilogramm nur noch maximal 2,5 Mikrogramm NDMA, für Bier gibt es einen technischen Richtwert von 0,5 Mikrogramm pro Kilogramm. MedWatch sprach mit dem Pharmazeuten und Doping-Experten Fritz Sörgel über den Fall – er leitet das Nürnberger Institut für biomedizinische und pharmazeutische Forschung.

MedWatch: Wie bewerten Sie die Aussagen des Herstellers angesichts der Analysen des Zentrallaboratoriums?

Sörgel: Offensichtlich hat der Hersteller sich nicht mit toxikologischen Fragen beschäftigt – wie kann er sagen, dass die Dosis gering sei, wo doch bereits geringste Mengen problematisch sind. Im Gegenteil: Es ist überraschend, dass sie so hoch ist. Die Ergebnisse zeigen eindeutig, dass die Verunreinigung von der Herstellung der Reinsubstanz kommt. Am Anfang hat man auch unter Fachleuten noch gedacht, sie würde sich in niedrigeren Bereichen bewegen. Aus meiner Sicht ist es schon ein Worst-Case, dass diese Substanz in so hohen Konzentrationen in einem Heilmittel enthalten ist. Das ist erschreckend.

MedWatch: Der Hersteller fordert die Einführung von Grenzwerten für NDMA, obwohl es andere Synthesewege gibt, die zu NDMA-freien Arzneimitteln führen. Macht das Sinn?

Sörgel: Bei Arzneimitteln kann es für eine möglicherweise krebserregende Substanz nicht um einen Grenzwert gehen, es darf sich kein NDMA in der Tablette befinden. Der Hersteller will anscheinend eine Diskussion lostreten, die völlig abwegig und nicht berechtigt ist. Jetzt zu sagen: Ich habe einen Syntheseweg, der vielleicht noch viel günstiger ist und zu noch billigeren Generika-Präparaten führt – für den brauchen wir aber einen Grenzwert, da NDMA entsteht – das ist doch absurd, das geht doch nicht. Den Grenzwert bräuchten sie quasi dafür, dass sie einen Syntheseweg benutzen, der im Gegensatz zu anderen Herstellungsprozessen zu den Verunreinigungen führt.

MedWatch: Wer hätte die offenbar seit Jahren bestehenden Probleme bemerken müssen?

Sörgel: Das ist erst einmal Aufgabe des Herstellers. Beim Wechsel des Syntheseverfahrens hätte er ahnen müssen, dass so etwas passiert. Freilich sind auch die Einkäufer in Europa und weltweit verantwortlich, sie können sich nicht herausstehlen.

Moderne Methoden sollten voll ausgeschöpft werden

MedWatch: Aber müssen nicht auch die Behörden strenger kontrollieren?

Sörgel: Der Fall sollte dazu führen, dass die heutigen analytischen Methoden voll ausschöpft und modernste Verfahren genutzt werden. In der Vergangenheit ist man davon ausgegangen, dass bei der Herstellung eines Arzneistoffes vorwiegend Nebenprodukte auftreten können, die sich vom Wirkstoffmolekül selbst ableiten – jetzt haben wir eine ganz neue Situation, da die Verunreinigungen offenbar durch ein neues Lösungsmittel entstanden. Es zeigt auch, welche Probleme auftauchen können, wenn man immer nur nach noch billigeren Herstellungsmethoden sucht und das Offensichtliche nicht mehr sieht.

MedWatch: Warum hat man denn das Molekül nicht gefunden?

Sörgel: Das hängt damit zusammen, dass die Qualitätsprüfung von Arzneiformen vorwiegend mit einem Verfahren der Hochdruckflüssigkeitschromatographie gekoppelt mit UV-Detektion des Stoffes erfolgt: Das ultraviolette Licht erkennt das Molekül. NDMA ist dafür aber unsichtbar, man sieht es mit dieser Methode nicht. Die modernen massenspektroskopischen Untersuchungen sind mit ihrer sogenannten „Unknown“-Analytik schon nahe daran. Aber man braucht dazu viel Wissen in der Chemie, das Gerät allein spuckt nicht die Lösung aus.

Nun sollten Studien starten

MedWatch: Über die Wirkung von NDMA beim Menschen ist bislang wenig bekannt. Wie sollte der Fall weiter aufgearbeitet werden?

Sörgel: Es ist etwas zynisch – aber man hat es selten, dass Patienten aus Versehen über jeden Tag dieselbe Dosis eines möglicherweise krebserregenden Stoffes verabreicht wird. Bei den Nahrungsmitteln ist das ja sehr schwankend, keiner trinkt über Jahre die gleiche Menge Bier jeden Tag oder isst eine konstante Menge gepökeltes Fleisch. Hier haben wir aber eine „pharmazeutisch garantierte“ konstante Zufuhr. Daher sollten nun Untersuchungen gestartet werden, welche Folgen die NDMA-Dosen haben. Ein solches Unglück muss dazu führen, dass erforscht wird, wie ist es dazu gekommen ist und welche Folgen es hat. Man kann untersuchen, wieviel NDMA vom Körper aufgenommen und wieviel verstoffwechselt wird. Zu 99 Prozent wird es wohl verstoffwechselt – aber eben zu Stoffen, die Krebs auslösen können.

MedWatch: Das heißt, dass jetzt bald Studien starten sollten?

Sörgel: Ich habe schon mit einer Ethikkommission gesprochen – die sind der Meinung, dass es in Ordnung ist, Urinproben einzusammeln. Wir würden mit Apotheken zusammenarbeiten: Wenn die Patienten kommen und sagen, dass ihre Schachtel zu Ende ist, kann man sie als Teilnehmer rekrutieren. Das ist etwas, was man auf jeden Fall machen sollte – dies muss aber auf geregelten Bahnen ablaufen, Patienten sollten nicht eigenständig Proben einschicken.

MedWatch: Kann es sein, dass auch andere Wirkstoffe von den Verunreinigungen betroffen sind?

Sörgel: Da ist jetzt die Chemie gefragt, Substanzen herauszusuchen, die ähnliche Voraussetzungen für die Entstehung von NDMA oder anderer cancerogener Stoffe haben und vielleicht auch betroffen sind. Man darf die Patienten nicht verrückt machen – aber auf der anderen Seite müssen sie auch wissen, ob eine Substanz enthalten ist, die da weiß Gott nichts verloren hat.

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